一種最為人所知的幫助細胞和組織保持連結的蛋白質，竟然還有另一種意想不到的功能。研究人員發現，它還能幫助構成全身連續密封層的上皮細胞，吞噬附近的死亡細胞。
這項發現可能對慢性發炎具有影響。死亡細胞的殘骸是引起發炎反應的主要因素，因此了解組織如何清除這些物質，或許能揭示當清除過程失敗時所發生的情況的新線索。
該研究發表於《自然通訊》（Nature Communications），聚焦於 E-cadherin 複合物。這個分子系統包含 E-cadherin 以及另外三種蛋白質。它們共同連接著皮膚、腸道和呼吸道等區域的上皮細胞，賦予組織維持完整所需的結構強度。在這些組織中，每個細胞都連接到相鄰細胞上的 E-cadherin 分子。
細胞膠水承擔起清除任務
由 Verena Ruprecht 領導的團隊，檢視了活體斑馬魚和老鼠胚胎的上皮組織。他們發現，相同的分子機制也會聚集在死亡細胞接觸組織的確切位置。
研究人員想知道，E-cadherin 及其夥伴是否以與平常連接相鄰上皮細胞相同的方式附著在死亡細胞上。為了測試這種可能性，他們進行了兩項實驗。
首先，他們向組織提供了已去除 E-cadherin 的死亡細胞。上皮組織清除這些細胞的效率，與清除正常死亡細胞的效率相同。接著，團隊引入了不含任何蛋白質但帶有死亡細胞表面通常會顯示的信號的脂肪滴。上皮細胞也吞噬了這些脂肪滴。
「我們驚訝地發現，上皮細胞重新利用了它們的分子黏附機制——也就是通常將它們連結在一起的『膠水』——來吞噬死亡細胞，」該研究的資深作者、ICREA 研究教授 Verena Ruprecht 表示。
細胞如何在不破壞屏障的情況下進食
吞噬一個大約與另一個細胞大小相當的物體，是一個艱難的機械問題。上皮細胞緊密地排列成屏障，即使在個別細胞重塑自身以清除殘骸時，這些屏障也經常需要保持密封。
即時影像顯示了它們如何完成這項任務。同一上皮細胞的上表面和下表面可以表現出不同的行為。下表面會延展並圍繞著死亡細胞彎曲，而對側則保持相對不變。
面向外部環境或腔體內部等開放空間的上表面，則繼續維持組織屏障。在吞噬之前、期間和之後進行的測量顯示，上表面的面積變化很小。相比之下，下表面在「進食」過程中發生了顯著的變形。
Ruprecht 將這種行為比喻為一排手挽著手的舞者。當出現死亡細胞時，她們的上半身保持穩定，而腳部則執行越來越複雜的動作。「這是同一個舞者，但編舞不同了，」她說。
研究人員還檢視了讓細胞執行這項清除工作的機械原理。
E-cadherin 複合物中的一種蛋白質，表現得像一根繩子。它將分子組件連接到細胞的內部骨架，從而使力能夠跨越被吞噬物質的表面傳遞。當細胞缺乏這種連結蛋白，或缺乏其連接到骨架的特定區域時，它們就無法再吞噬死亡細胞。
另一種組件的表現更像細胞收縮機制的剎車。令人驚訝的是，移除這個剎車並沒有使清除過程更有效。相反，細胞變得過於僵硬，失去了正確清除死亡細胞的能力。
哺乳動物似乎也存在相同的機制
該團隊接著調查了這個過程是否不僅限於斑馬魚。
在早期老鼠胚胎中，阻斷 E-cadherin 會導致死亡細胞無法被清除。這與在斑馬魚中觀察到的結果相符，並表明這種機制在脊椎動物之間是共享的。
這項新研究建立在 Ruprecht 先前研究的基礎上，該研究顯示胚胎可以利用上皮組織協同清除死亡細胞。這種行為代表了一種早期先天免疫防禦形式。
胚胎在研究這些事件方面特別有用，因為它們是透明的。研究人員可以直接觀察活細胞和組織，其細緻程度是目前人體內部無法達到的。
這個過程是否也適用於成年組織？
一個重要的問題仍然懸而未決。研究人員尚不清楚這種 E-cadherin 依賴性機制是否也適用於成年斑馬魚或老鼠，或任何類型的人類組織。
有理由認為它可能適用。成年人的上皮組織已知會在視網膜、結腸、呼吸道和乳腺等部位清除死亡細胞。E-cadherin 也存在於全身的上皮組織中，其結構在不同物種之間保持了驚人的相似性。這些特徵使其成為一個更廣泛使用的清除機制的有力候選者。
潛在的醫療重要性來自於當死亡細胞未能有效清除時可能發生的情況。殘留在組織中的死亡細胞最終可能破裂並釋放其內容物，從而導致慢性發炎。
研究結果表明，成功的清除不僅取決於接收到正確的化學信號來吞噬凋亡殘骸。細胞還必須具備改變形狀、施加力量並包裹死亡物質的能力，同時不損害自身或周圍組織。
「研究細胞如何有效清除組織中死亡細胞的機制，對人類健康具有非常高的相關性，」Ruprecht 總結道。
